什么是线粒体病?
线粒体病是因基因突变引起线粒体代谢酶缺陷,致使ATP合成障碍、能量供应不足导致的一类遗传代谢性疾病,其主要特征是氧化磷酸化功能缺陷。线粒体病包含300余种疾病亚型,其中常见的是亚急性坏死性脑病(Leigh综合征)、Leber遗传性视神经病(LHON)、慢性进行性眼外肌瘫痪(CPEO)、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作综合征(MELAS)、肌阵挛性癫痫伴肌肉蓬毛样红纤维综合征(MERRF)、Kearns-Sayre综合征(KSS)等,虽然单一线粒体疾病亚型发病率低,但线粒体病的总发病率高达1/5000,因此也被称为罕见病中的常见病。根据线粒体病病变部位的不同,可分为线粒体肌病,病变以骨骼肌为主;线粒体脑病,病变以中枢神经系统为主;线粒体脑肌病,病变同时累及中枢神经系统和骨骼肌。
线粒体病有什么症状?
线粒体病的病因和遗传方式是什么?
线粒体内包含1100余种蛋白质,其中线粒体基因(mtDNA)仅编码了13种参与氧化磷酸化酶复合体的亚基,其余蛋白质均由核基因(nDNA)编码。因此,线粒体病的遗传模式可能是nDNA突变介导的孟德尔遗传模式,也可能是mtDNA突变介导的母系遗传模式。除了母系遗传,mtDNA突变所致的线粒体病还具有遗传早发和发病阈值效应的特征。与mtDNA突变不同,nDNA突变所致的线粒体病通常比较严重,多在婴幼儿期发病。
线粒体病如何诊断?
线粒体病临床表型复杂多样,导致线粒体病诊断尤为困难,极易漏诊误诊,往往需要结合临床表现、影像学检查、生化代谢、病理分析以及基因检测综合进行诊断。一般的诊断流程是先进行临床表现、生化代谢和影像学等检查,当高度怀疑线粒体病时需进行基因检测。基因检测若为阴性,应重新进行临床评估,仍然怀疑线粒体病时,需进行组织活检,检测组织病理学特征和氧化磷酸化酶复合物活性,同时进行组织标本的遗传学分析。
临床表现:①症状复合Leigh综合征、LHON、CPEO、MELAS、MERRF、KSS等典型线粒体病综合征时,需要考虑线粒体病的可能;②症状累及两个以上器官或系统,尤其是中枢神经系统和骨骼肌时,应高度考虑线粒体病的可能。 影像学检查:颅脑CT和MRI的特征性发现对线粒体病的临床诊断有重要的辅助作用。MELAS的颅脑CT可见基底节区对称性钙化;颅脑MRI显示急性期病灶主要位于大脑皮层,偶可见基底节区,表现为T1WI低信号、T2WI高信号灶伴弥散受限;皮层病灶不符合血管分布,多呈游走性,枕叶、颞叶常受累;慢性期出现陈旧病灶区域脑萎缩、脑室扩大、皮质下白质T2WI稍高信号等,而较少出现缺血性卒中样的脑软化灶。Leigh综合征患者脑MRI可见对称性基底节区、脑干异常信号,可伴有肥大性下橄榄核变性。KSS患者脑MRI可见皮质下白质异常信号,部分患者的小脑和基底节区也有异常信号。
MELAS患者影像学改变。A:患者颅脑CT见基底节为主的钙化;B~D:患者颅脑MRI显示MELAS卒中样发作的脑病变:右侧颞枕叶皮质和皮质下病变为发作急性期病灶,DWI呈高信号(长箭头),左侧颞枕叶病变伴随萎缩(短箭头);E~F:患者MRS可见病灶区高乳酸峰(箭头)。(图片来自网络)
生化代谢检测:血液和脑脊液生物标志物升高,如乳酸、丙酮酸、肌酸激酶等;空腹血/脑脊液乳酸>2mmol/L,乳酸/丙酮酸比值>10,提示线粒体病。但是,癫痫持续状态、儿童采血时剧烈挣扎、采血后保存不当也会导致血乳酸水平急剧升高,需排除该干扰因素。血浆氨基酸和尿有机酸含量异常,如血浆丙氨酸水平异常升高,提示线粒体功能障碍。
病理分析:肌肉组织活检是诊断线粒体肌病的重要依据,大部分线粒体肌病的肌肉活检,电镜下可见线粒体体积、结构、数目异常; 改良Gomori染色(MGT)染色可见破碎红纤维(RRF),琥珀酸脱氢酶(SDH)染色可见破碎蓝纤维(RBF),细胞色素C氧化酶染色可见(COX)缺失纤维;氧化磷酸化酶复合物活性检测也可作为支持证据。
A: MGT染色见RRF(箭头);B: SDH染色见RBF(箭头);C: SDH-COX双染色见部分大多数不整红边纤维呈COX阴性(长箭头),个别不整红边纤维呈COX深染(短箭头)。(图片来自网络) 基因检测:基因诊断对线粒体病的确诊起到“一锤定音”的作用。典型线粒体综合征******受累组织进行热点突变筛查,若检测阴性但又高度怀疑线粒体病时,需利用二代测序进行nDNA和mtDNA全基因组测序。
目前线粒体病尚无根本的治疗方法,大多患者预后不良。因此,早发现、早诊断对线粒体病的防治至关重要。
供稿:温州市中心医院 王娅