什么是线粒体病？

线粒体病是因基因突变引起线粒体代谢酶缺陷，致使ATP合成障碍、能量供应不足导致的一类遗传代谢性疾病，其主要特征是氧化磷酸化功能缺陷。线粒体病包含300余种疾病亚型，其中常见的是亚急性坏死性脑病（Leigh综合征）、Leber遗传性视神经病（LHON）、慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO）、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作综合征（MELAS）、肌阵挛性癫痫伴肌肉蓬毛样红纤维综合征（MERRF）、Kearns-Sayre综合征（KSS）等，虽然单一线粒体疾病亚型发病率低，但线粒体病的总发病率高达1/5000，因此也被称为罕见病中的常见病。根据线粒体病病变部位的不同，可分为线粒体肌病，病变以骨骼肌为主；线粒体脑病，病变以中枢神经系统为主；线粒体脑肌病，病变同时累及中枢神经系统和骨骼肌。

 线粒体病有什么症状？

 线粒体病的病因和遗传方式是什么？

线粒体内包含1100余种蛋白质，其中线粒体基因（mtDNA）仅编码了13种参与氧化磷酸化酶复合体的亚基，其余蛋白质均由核基因（nDNA）编码。因此，线粒体病的遗传模式可能是nDNA突变介导的孟德尔遗传模式，也可能是mtDNA突变介导的母系遗传模式。除了母系遗传，mtDNA突变所致的线粒体病还具有遗传早发和发病阈值效应的特征。与mtDNA突变不同，nDNA突变所致的线粒体病通常比较严重，多在婴幼儿期发病。

 线粒体病如何诊断？

线粒体病临床表型复杂多样，导致线粒体病诊断尤为困难，极易漏诊误诊，往往需要结合临床表现、影像学检查、生化代谢、病理分析以及基因检测综合进行诊断。一般的诊断流程是先进行临床表现、生化代谢和影像学等检查，当高度怀疑线粒体病时需进行基因检测。基因检测若为阴性，应重新进行临床评估，仍然怀疑线粒体病时，需进行组织活检，检测组织病理学特征和氧化磷酸化酶复合物活性，同时进行组织标本的遗传学分析。

临床表现：①症状复合Leigh综合征、LHON、CPEO、MELAS、MERRF、KSS等典型线粒体病综合征时，需要考虑线粒体病的可能；②症状累及两个以上器官或系统，尤其是中枢神经系统和骨骼肌时，应高度考虑线粒体病的可能。 影像学检查：颅脑CT和MRI的特征性发现对线粒体病的临床诊断有重要的辅助作用。MELAS的颅脑CT可见基底节区对称性钙化；颅脑MRI显示急性期病灶主要位于大脑皮层，偶可见基底节区，表现为T1WI低信号、T2WI高信号灶伴弥散受限；皮层病灶不符合血管分布，多呈游走性，枕叶、颞叶常受累；慢性期出现陈旧病灶区域脑萎缩、脑室扩大、皮质下白质T2WI稍高信号等，而较少出现缺血性卒中样的脑软化灶。Leigh综合征患者脑MRI可见对称性基底节区、脑干异常信号，可伴有肥大性下橄榄核变性。KSS患者脑MRI可见皮质下白质异常信号，部分患者的小脑和基底节区也有异常信号。

MELAS患者影像学改变。A:患者颅脑CT见基底节为主的钙化；B~D:患者颅脑MRI显示MELAS卒中样发作的脑病变：右侧颞枕叶皮质和皮质下病变为发作急性期病灶，DWI呈高信号（长箭头），左侧颞枕叶病变伴随萎缩（短箭头）；E~F:患者MRS可见病灶区高乳酸峰（箭头）。（图片来自网络）

生化代谢检测：血液和脑脊液生物标志物升高，如乳酸、丙酮酸、肌酸激酶等；空腹血/脑脊液乳酸＞2mmol/L，乳酸/丙酮酸比值＞10，提示线粒体病。但是，癫痫持续状态、儿童采血时剧烈挣扎、采血后保存不当也会导致血乳酸水平急剧升高，需排除该干扰因素。血浆氨基酸和尿有机酸含量异常，如血浆丙氨酸水平异常升高，提示线粒体功能障碍。

病理分析：肌肉组织活检是诊断线粒体肌病的重要依据，大部分线粒体肌病的肌肉活检，电镜下可见线粒体体积、结构、数目异常； 改良Gomori染色（MGT）染色可见破碎红纤维（RRF），琥珀酸脱氢酶（SDH）染色可见破碎蓝纤维（RBF），细胞色素C氧化酶染色可见（COX）缺失纤维；氧化磷酸化酶复合物活性检测也可作为支持证据。

A: MGT染色见RRF（箭头）；B: SDH染色见RBF（箭头）；C: SDH-COX双染色见部分大多数不整红边纤维呈COX阴性（长箭头），个别不整红边纤维呈COX深染（短箭头）。（图片来自网络） 基因检测：基因诊断对线粒体病的确诊起到“一锤定音”的作用。典型线粒体综合征******受累组织进行热点突变筛查，若检测阴性但又高度怀疑线粒体病时，需利用二代测序进行nDNA和mtDNA全基因组测序。

目前线粒体病尚无根本的治疗方法，大多患者预后不良。因此，早发现、早诊断对线粒体病的防治至关重要。

供稿：温州市中心医院  王娅